Названы лауреаты нобелевской премии по медицине. Нобелевская премия по физиологии и медицине
Профессору Токийского технологического института Ёсинори Осуми. Японский ученый удостоился ее за свои фундаментальные работы, объяснившие миру, как происходит аутофагия - ключевой процесс переработки и реутилизации клеточных компонентов.
Благодаря работам Ёсинори Осуми другие ученые получили инструменты для изучения аутофагии не только у дрожжей, но и у других живых существ, включая человека. В ходе дальнейших исследований было установлено, что аутофагия - это консервативный процесс, и у людей он происходит приблизительно так же. При помощи аутофагии клетки нашего тела получают недостающие энергетические и строительные ресурсы, мобилизуя внутренние резервы. Аутофагия задействована при удалении поврежденных клеточных структур, что важно для поддержания нормальной работы клетки. Также этот процесс - один из механизмов программируемой клеточной смерти. Нарушения аутофагии могут лежать в основе рака и болезни Паркинсона. Кроме этого, аутофагия направлена на борьбу с внутриклеточными инфекционными агентами, например, с возбудителем туберкулеза. Возможно, благодаря тому, что когда-то дрожжи открыли нам секрет аутофагии, мы получим лекарство от этих и других заболеваний.
Нобелевская премия в области физиологии или медицины были третьим призовым фондом, который Альфред Нобель упомянул в своей воле, излагая свои пожелания.
Здесь представлены лауреаты с 1901 года по сегодняшний день:
2018: Нобелевская премия по физиологии или медицине 2018 года была присуждена совместно Джеймсу П. Элисон и Тасуку Хондзе «за открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции.»
2017: Джеффри К. Холл, Майкл Росбаш и Майкл У. Янг «за открытие молекулярных механизмов, контролирующих биологические часы».
Нобелевская премия в области медицины присуждается ежегодно на протяжении более чем столетия.
2016: Йошинори Ohsumi для его открытия аутофагии, или «я-есть», — в дрожжевые клетки, показывая, что человеческие клетки также принимают участие в этих странных клеточных процессах, которые также связаны с заболеваниями.
2014: Джон О’Киф, Май-Бритт Мозер и ее муж Эдвард И. Мозер, «за их открытия клеток, составляющих систему позиционирования в мозге.»
2013: Джеймс Ротман, Рэнди Шекман и Томас Südhof, за их работу по выявлению, как клетки контролируют доставку и высвобождение молекул - гормонов, белков и нейромедиаторов.
2012 : сэр Джон Б. Гердон и Синъя Яманака за их новаторскую работу в области стволовых клеток.
2011 : Брюс А. Батлер из США, Жюль А. Хоффманн родился в Люксембурге, и доктор Ральф М. Штейнман, Канады, выиграл приз в $1,5 млн. (10 млн. крон). Стейнман был удостоен половины премии и Батлер и Гофмана разделяет вторая половина.
Нобелевская премия в области медицины 2010-2001
2010 : Роберт г. Эдвардс, «за развитие экстракорпорального оплодотворения.»
2009 : г. Элизабет Блэкберн, Кэрол У. грейдер, Джек У. Шостак, «за открытие того, как хромосомы защищены теломерами и фермента теломеразы.»
2008 : Харальд цур Хаузен «за открытие вирусов папилломы человека, вызывающих рак шейки матки» и Франсуаза Барре-Синусси и Люк Монтанье, «за открытие вируса иммунодефицита человека.»
2007 : р. Марио Капеччи, сэр Мартин Джон Эванс, Оливер кузницы, «за открытие принципов введения специфических генных модификаций у мышей с использованием эмбриональных стволовых клеток.»
2006 : Андрей Захарович, Крейг К. Мелло, «за открытие РНК-интерференции — подавления экспрессии генов с помощью двухцепочечной РНК.»
2005 : Барри Маршалла, Дж. Робин Уоррен, «за открытие бактерии Хеликобактер пилори и ее роли при гастрите и язвенной болезни».
2004 : Ричард Аксель, Линда Б. бак, «за открытие рецепторов дезодоранта и организацию обонятельной сенсорной системы».
2003 : Павел С. Лотербура, сэр Питер Мэнсфилд, «за их открытия, касающиеся магнитно-резонансной томографии.»
2002 : Сидней Бреннер, Х. Роберт Хорвиц, Джон Э. Sulston, «за их открытия, касающиеся генетической регуляции развития органов и программированной клеточной смерти».
2001 : Х. Леланд Хартвелл, Тим Хант, сэр Пол М., «за открытие ключевых регуляторов клеточного цикла».
Нобелевская премия в области медицины 2000-1991
2000 : Арвид Карлссон, Пол Грингард Эрик р. Кэндел, «за их открытия, касающиеся передачи сигналов в нервной системе».
1999 : Гюнтер Блобель, «за открытие того, что белки имеют внутренние сигналы, регулирующие их транспортом и локализацией в клетке.»
1998 : Роберт Ф. Furchgott, Луи J. Ignarro, Ферид Мурад, «за их открытия, касающиеся окиси азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе.»
1997 : Стэнли Б. Prusiner, «за открытие Прионов — нового биологического принципа инфекции.»
1996 : Питер К. Доэрти, Рольфа М. Цинкернагеля, «за их открытия, касающиеся специфичности клеточной опосредованной иммунной защиты».
1995 : Эдвард Б. Льюис, Кристиан Nüsslein-Volhard, Эрик Ф. Wieschaus, «за их открытия, касающиеся генетического контроля раннего эмбрионального развития».
1994 : г. Альфред Гилман, Мартин Rodbell, «за открытие G-белков и роли этих белков в сигнальной трансдукции в клетках.»
1993 : Ричард Дж. Робертс, Филлип А. резкий, «за открытие прерывистой структуры генов.»
1992 : Х. Эдмонд Фишер, Эдвин Кребс г., «за их открытия, касающиеся обратимого белкового фосфорилирования как биологического регуляторного механизма.»
1991 : Неер, Берт Сакман, «за их открытия, касающиеся функций одиночных ионных каналов в клетках.»
Нобелевская премия в области медицины 1990-1981
1990 : Джозеф е. Мюррэй, Э. Donnall Томас, «за их открытия, касающиеся трансплантации органов и клеток при лечении болезней человека.»
1989 : Майкл Бишоп, Харольд Вармус «за открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов.»
1988 : сэр Джеймс Блэк Гертруда Элион Б., Джордж Х. Хитчинзу, «за открытие важных принципов лекарственной терапии».
1987 : Сусуму Тонегава, «за открытие генетического принципа для выработки антител разнообразии».
1986 : Стэнли Коэн, Рита Леви-Монтальцини, «за открытие факторов роста.»
1985 : Майкл С. Браун, Джозеф л. Гольдштейн, «за их открытия, касающиеся регуляции обмена холестерина.»
1984 : его niels К. Jerne, Ж. Ж. Ф. Келер, Сезар Мильштейн, «за теории, касающиеся специфичности в развитии и контроле иммунной системы и открытие принципа производства моноклональных антител.»
1983 : Барбара Макклинток, «за открытие мобильных генетических элементов».
1982 : К. Суне Бергстрем, Бенгт Самуэльсон И., Джоном р. Вейном, «за их открытия, касающиеся простагландинов и родственных биологически активных веществ».
1981 : Роджер У. Сперри «за открытия, касающиеся функциональной специализации полушарий головного мозга» и Дэвид Х. Хьюбел и Торстен Н. Визел, «за их открытия, касающиеся обработки информации в зрительной системе».
Нобелевская премия в области медицины 1980-1971
1980 : Benacerraf, Жан Dausset, Джордж Д. Снелл, «за их открытия, касающиеся генетически детерминированных структур на клеточной поверхности, регулирующих иммунологические реакции.»
1979 : Аллан М. Кормак, Годфри Хаунсфилд Н., «за развитие компьютерной томографии.»
1978: Вернер Арбер, Даниел Натанса, Гамильтон О. Смит, «за открытие ферментов рестрикции и их применение к задачам молекулярной генетики.»
1977 : Роджер Гийемина и Эндрю в. Шалли, «за их открытия, касающиеся пептид выработку гормонов мозга», и Розалин Ялоу «за развитие radioimmunoassays пептидных гормонов.»
1976 : Барухом С. Блумберг, Д. Карлтон Газдусек, «за их открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний».
1975 : Дэвид Балтимор, Ренато Dulbecco, Хоуард Мартин Темин, «за их открытия, касающиеся взаимодействия между опухолевыми вирусами и генетическим материалом клетки».
1974 : Альбер Клод, Кристиан де Дуве, Джорджем Э. Паладе, «за их открытия, касающиеся структурной и функциональной организации клетки».
1973 : Карл фон Фриш, Конрад Лоренц, Тинберген Николаас, «за их открытия, касающиеся организации и выявление индивидуального и социального поведения.»
1972 : Джералд М. Эдельман и Родни р. Портер, «за их открытия, касающиеся химической структуры антител.»
1971 : Эрл Сазерленд-младший, «за открытия, касающиеся механизмов действия гормонов.»
Нобелевская премия в области медицины 1970-1961
1970 : сэр Бернард Кац, Ульф фон Ойлер, Джулиус Аксельрод, «за их открытия, касающиеся гуморальных transmittors в нервных окончаниях и механизмы их хранения, выделения и инактивации.»
1969 : Макс Дельбрюк, Альфред Д. Херши, Сальвадор Лурия е., «за их открытия, касающиеся механизма репликации и генетической структуры вирусов».
1968 : Роберт У. Холли, Хар Гобинд Khorana, У. Маршалл Ниренберг, «для их интерпретации генетического кода и его функции в синтезе белка.»
1967 : Рагнар Гранит, Халдан Keffer Hartline, Джордж Уолд, «за их открытия, связанные с первичными физиологическими и химическими визуальные процессы в глазу».
1966 : Пейтон Роус «на предмет обнаружения опухоли вызывающие вирусы» и Чарльз Брентон Хаггинс, «за открытия, касающиеся гормонального лечения рака предстательной железы.»
1965 : Франсуа Жакоб, Андре Lwoff, Жак моно, «за их открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов.»
1964 : Конрад блох, Федор Линенно, «за их открытия, касающиеся механизмов и регуляции холестерина и жирных кислот метаболизм.»
1963 : сэр Джон Кэрью Эклс, Алан Ллойд Ходжкин, Эндрю Филдинг Хаксли «за открытия, касающиеся ионных механизмов, участвующих в возбуждении и торможении в периферическом и Центральном участках мембраны нервной клетки.»
1962 : Фрэнсис Гарри Комптон крик и Джеймс Дьюи Уотсон, Морис Хью Фредерик Уилкинс, «за их открытия, касающиеся молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее значения для передачи информации в живой материи.»
1961 : Георг фон Бекеши, «для его открытия физического механизма возбуждения в улитке.»
Нобелевская премия в области медицины 1960-1951
1960 : сэр Фрэнк МакФарлейн Бернет, Питер Брайан Медавар, «за открытие приобретенной иммунологической толерантности.»
1959 : Северо Очоа, Артур Корнберг, «за открытие механизмов биологического синтеза рибонуклеиновой кислоты и дезоксирибонуклеиновой кислоты.»
1958 : Джордж Уэллс Бидл и Эдвард Татум Лоури, «за открытие того, что гены действуют, регулируя определенные химические события» и Джошуа Ледерберг, «за открытия, касающиеся генетической рекомбинации и организации генетического материала бактерий.»
1957 : Даниэль Бове, «за открытия, касающиеся синтетических соединений, которые ингибируют действие некоторых веществ организма, и особенно их действия на сосудистую систему и скелетные мышцы.»
1956 : Андре Фредерик Cournand, Вернер Форсман, Дикинсоном в. Ричардсом, «за их открытия, касающиеся катетеризации сердца и патологических изменений системы кровообращения.»
1955 : Аксель Хуго Теодор Theorell, «за открытия, касающиеся природы и способа действия окислительных ферментов.»
1954 : Джон Франклин Эндерс, Томас Хакл Уэллер, Фредерик Чапмэн Роббинс, «за открытие способности вирусов полиомиелита раста в культурах различных тканей».
1953 : Ханс Адольф Кребс, «за открытие цикла лимонной кислоты» и Фриц Альберт Lipmann «за открытие кофермента а и его значения для промежуточных метаболизмов.»
1952 : Зельман Абрахам Ваксман, «за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулеза.»
1951: Макс Тейлер, «за открытия, связанные с желтой лихорадкой и как с ней бороться.»
Нобелевская премия в области медицины 1950-1941
1950 : Эдуард Келвин Кендалл, Тадеуш рейхштейн, Филип Шоуолтер Хенч, «за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».
1949 : Уолтер Рудольф Гесс, «за открытие функциональной организации в качестве координатора деятельности внутренних органов» и Антониу Каэтану ди Абреу Фрейри Эгаш Мониш, «за открытие терапевтического значения лейкотомии при некоторых психозах.»
1948 : Пауль Герман Мюллер, «за открытие высокой эффективности ДДТ как контактного яда против нескольких членистоногих.»
1947 : Кори Карл Фердинанд и Герти Тереза Кори, урожденная Radnitz, «за их открытия в ходе каталитического превращения гликогена» и Бернардо Альберто Усайи, «за открытие роли гормонов передней доли гипофиза в метаболизме глюкозы.»
1946 : Герман Джозеф Мюллер, «за открытие производства мутаций посредством рентгеновского облучения.»
1945 : сэр Александр Флеминг, Эрнст Борис цепи, сэр Говард Уолтер Флори «за открытие пенициллина и его целебного воздействия при различных инфекционных заболеваниях».
1944 : Джозеф Блу аш, Герберт Спенсер Гассер, «за их открытия, связанные с высокодифференцированным функциям отдельных нервных волокон.»
1943 : Хенрик Карл Петер дам, Эдуард Аделберт Дуази, «за открытие витамина K» и Эдуард Аделберт Дуази»за открытие химической природы витамина К.»
1942 : нет Нобелевской премии
1941 : нет Нобелевская премия
Нобелевская премия в области медицины 1940-1931
1940 : нет Нобелевской премии
1939 : компания gerhard Domagk, «за открытие антибактериального эффекта prontosil.»
1938 : Корнель Жан Франсуа Хейманс, «за открытие роли синусового и аортального механизмов в регуляции дыхания.»
1937 : Альберт фон Сент-Györgyi Nagyrápolt, «для его открытия в связи с биологических процессов горения, с особым упором на витамин С и катализа фумаровой кислоты.»
1936 : сэр Генри Халлетт Дейл, Отто Леви, «за их открытия, связанные с химической передачей нервных импульсов.»
1935 : Ганс Spemann, «за открытие организатор эффектов в эмбриональном развитии.»
1934 : Джордж Хойт Уипл, Джордж Ричардс Майнот, Уильям Парри Мерфи, «за их открытия, касающиеся лечения печени при анемии.»
1933: Томас Хант Морган, «за открытия, связанные с ролью хромосом в наследственности».
1932 : сэр Чарльз Скотт Шеррингтон, Эдгар Дуглас Эдриан, «за открытия, касающиеся функций нейронов.»
1931 : Отто Генрих Варбург, «за открытие природы и способа действия дыхательного фермента.»
Нобелевская премия в области медицины 1930-1921
1930 : Карл Ландштейнер, «за открытие групп крови человека.»
1929 : Кристиан Эйкман, «за открытие antineuritic витамин» и сэр Фредерик Гоулэнд Хопкинс, «за открытие рост-стимулирующих витаминов.»
1928 : Шарль Жюль Анри Николь, «за свою работу над тифом.»
1927 : Юлиуса Вагнер-Яурегга, «за открытие терапевтического значения прививки малярии в лечении деменции.»
1926 : Йоханнес Андреас гриб Фибигера, «за открытие Spiroptera карциномы.»
1925 : нет Нобелевской премии
1924 : Виллем Эйнтховен, «за открытие механизма электрокардиограммы.»
1923 : Фредерик Грант Бантинг, Джон Джеймс Рикард Маклеод, «за открытие инсулина».
1922 : Арчибальд Вивиен Хилл, «для его открытия, относящиеся к производству тепловой энергии в мышцы» Фриц и Отто Мейергофом, «за открытие фиксированного соотношения между потреблением кислорода и метаболизмом молочной кислоты в мышце.»
1921 : нет Нобелевской премии
Нобелевская премия в области медицины 1920-1911
1920 : Шак август Стинберг Крог, «за открытие капиллярного мотор регулирующий механизм.»
1919 : Жюль борде, «за открытия, связанные с иммунитетом».
1918 : нет Нобелевской премии
1917 : нет Нобелевской премии
1916 : нет Нобелевской премии
1915 : нет Нобелевской премии
1914 : Роберт Bárány, «за работу по физиологии и патологии вестибулярного аппарата».
1913 : Шарль Роберт Рише, «в знак признания его работ по анафилаксии.»
1912 : Алексис Каррель, «в признание его работы по сосудистому шву и трансплантации кровеносных сосудов и органов».
1911 : Allvar Гульстранд, «для его работы над диоптрий. глаз.»
Нобелевская премия в области медицины 1910-1901
1910 : Альбрехт Коссель, «в знак признательности за вклад в наши знания о химии клетки сделаны благодаря своей работе на белков, включая нуклеиновые вещества.»
1909 : Эмиль Теодор Кохер, «за труды по физиологии, патологии и хирургии щитовидной железы».
1908: Илья Ильич Мечников, Пауль Эрлих, «в знак признания их работ по иммунитету.»
1907 : Шарль Луи Альфонс Laveran, «в признание его работ о роли простейших в возникновении заболеваний».
1906 : Камилло Гольджи, Сантьяго Рамон-и-Кахаль «в знак признания их работы по структуре нервной системы».
1905: Роберт Кох, «за его исследования и открытия в связи с туберкулезом».
1904: Иван Петрович Павлов, «в знак признания его работ по физиологии пищеварения, благодаря которой знание о жизненно важных аспектов этого вопроса был преобразован и расширен.»
1903 : Нильс риберг финсен, «в знак признания его вклада в лечение заболеваний, особенно обыкновенной волчанки, концентрированными световое излучение, благодаря которому он открыл новые возможности для медицинской науки.»
1902 : Рональд Росс, «за работу по малярии, в которой он показал, каким образом он поступает в организм и тем самым заложил фундамент для успешных исследований этого заболевания и методов борьбы с ним.»
1901 : Эмиль Адольф фон Беринг «за работу по сывороточной терапии, особенно ее применение против дифтерии, которыми он открыл новый путь в области медицинской науки и тем самым отдали в руки врача победоносное оружие против болезни и смерти.»
За последние годы мы уже почти разучились понимать, за что получают Нобелевскую премию по медицине. Так сложны и непостижимы для обычного ума исследования лауреатов, так витиеваты формулировки, объясняющие причины её присуждения. На первый взгляд, здесь похожая ситуация. Как нам понять, что означает «подавление негативного иммунного регулирования»? Но на самом деле все гораздо проще, и мы вам это докажем.
Во-первых, результаты исследований лауреатов уже внедрены в медицину: благодаря им создан новый класс средств для лечения рака. И многим больным они уже спасли жизнь или существенно продлили её. Препарат ипилимумаб, сделанный благодаря исследованиям Джеймса Эллисона, был официально зарегистрирован в США Управлением по пищевым продуктам и лекарствам в 2011 году. Сейчас подобных лекарств уже несколько. Все они воздействуют на ключевые звенья взаимодействия злокачественных клеток с нашей иммунной системой. Рак — великий обманщик и умеет вводить в заблуждение наш иммунитет. А эти препараты помогают ему восстановить свою работоспособность.
Тайное становится явным
Вот что рассказывает о новом направлении в лечении рака и о новых препаратах, появившихся благодаря нобелевским лауреатам, врач-онколог, доктор медицинских наук, профессор, заведующий научной лабораторией химиопрофилактики рака и онкофармакологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова Владимир Беспалов :
— Свои исследования нобелевские лауреаты проводят с восьмидесятых годов, и благодаря им потом было создано новое направление в лечении рака: иммунотерапия с помощью моноклональных антител. В 2014 г. оно было признано самым перспективным в онкологии. Благодаря исследованиям Дж. Эллисона и Т. Хондзё созданы несколько новых эффективных препаратов для лечения рака. Это высокоточные средства направленные на особые мишени, играющие ключевую роль в развитии злокачественных клеток. Например, препараты ниволумаб и пембролизумаб блокируют взаимодействие особых белков PD-L-1 и PD-1 с их рецепторами. Эти белки, вырабатываемые злокачественными клетками, помогают им «прятаться» от иммунной системы. В результате клетки опухоли становятся как бы невидимыми для нашей иммунной системы и она не может им противостоять. Новые лекарства снова делают их видимыми, и благодаря этому иммунитет начинает уничтожать опухоль. Первым лекарством, созданным благодаря нобелевским лауреатам, был ипилимумаб. Его использовали для лечения метастатической меланомы, но у него были серьезные побочные эффекты. Препараты нового поколения безопаснее, ими лечат не только меланому, но ещё немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря и другие злокачественные опухоли. Сегодня подобных препаратов уже несколько, и они продолжают активно исследоваться. Сейчас проходят их испытания при некоторых других видах рака, и, возможно, спектр их применения будет шире. Такие препараты зарегистрированы в России, но, к сожалению, они очень дороги. Однократный курс введения стоит более миллиона рублей, и их нужно потом повторять. Но они эффективнее химиотерапии. Например, до четверти больных с далеко зашедшей меланомой полностью излечиваются. Такого результата нельзя добиться никакими другими препаратами.
Моноклоны
Все эти лекарства представляют собой моноклональные антитела, абсолютно аналогичные человеческим. Только делает их не наша иммунная система. Препараты получают с помощью генно-инженерных технологий. Как и обычные антитела, они блокируют антигены. В роли последних выступают активные регуляторные молекулы. Например, первый препарат ипилимумаб блокировал регуляторную молекулу CTLA-4, играющую важнейшую роль в защите раковых клеток от иммунной системы. Именно этот механизм и открыл один из нынешних лауреатов Дж.Элиссон.
Моноклональные антитела — это мейнстрим в современной медицине. На их основе создают много новых препаратов от тяжелейших болезней. Например, недавно появились такие препараты для лечения повышенного холестерина. Они специфически связываются с регуляторными белками, регулирующими синтез холестерина в печени. Выключая их, они эффективно тормозят его производство, и холестерин снижается. Причем они действуют именно на синтез вредного холестерина (ЛПНП), не влияя на выработку полезного (ЛПВП). Это очень дорогие препараты, но цена на них быстро и резко снижается из-за того, что они используются все чаще. Так было раньше со статинами. Поэтому со временем они (и новые средства от рака, надеемся, тоже) будут более доступными.
В 2016 году Нобелевский комитет присудил премию по физиологии и медицине японскому ученому Ёсинори Осуми за открытие аутофагии и расшифровку ее молекулярного механизма. Аутофагия - процесс переработки отработавших органелл и белковых комплексов, он важен не только для экономного ведения клеточного хозяйства, но и для обновления клеточной структуры. Расшифровка биохимии этого процесса и его генетической основы предполагает возможность контроля и управления всем процессом и его отдельными стадиями. И это дает исследователям очевидные фундаментальные и прикладные перспективы.
Наука несется вперед такими невероятными темпами, что неспециалист не успевает осознать важность открытия, а за него уже присуждается Нобелевская премия. В 80-х годах прошлого века в учебниках биологии в разделе о строении клетки можно было среди прочих органелл узнать о лизосомах - мембранных пузырьках, заполненных внутри ферментами. Эти ферменты нацелены на расщепление различных крупных биологических молекул на более мелкие блоки (нужно отметить, что тогда наша учительница по биологии еще не знала, зачем нужны лизосомы). Их открыл Кристиан де Дюв , за что в 1974 году ему была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.
Кристиан де Дюв с коллегами отделял лизосомы и пероксисомы от других клеточных органелл с помощью нового тогда метода - центрифугирования , позволяющего рассортировать частицы по массе. Лизосомы теперь широко используются в медицине. Например, на их свойствах основана адресная доставка лекарств к поврежденным клеткам и тканям: молекулярный препарат помещают внутрь лизосомы за счет разницы в кислотности внутри и снаружи нее, а затем лизосома, снабженная специфическими метками, отправляется в пораженные ткани.
Лизосомы по роду своей деятельности неразборчивы - они дробят на составные части любые молекулы и молекулярные комплексы. Более узкие «специалисты» - протеасомы , которые нацелены только на расщепление белков (см.: , «Элементы», 05.11.2010). Их роль в клеточном хозяйстве трудно переоценить: они следят за отслужившими свой срок ферментами и уничтожают их по мере необходимости. Этот срок, как мы знаем, определен весьма точно - ровно столько времени, сколько клетка выполняет конкретную задачу. Если бы ферменты не уничтожались по ее выполнении, то идущий синтез трудно было бы остановить вовремя.
Протеасомы имеются во всех без исключения клетках, даже в тех, где нет лизосом. Роль протеасом и биохимический механизм их работы был исследован Аароном Чехановером , Аврамом Гершко и Ирвином Роузом в конце 1970-х - начале 1980-х годов. Они открыли, что протеасомы узнают и уничтожают те белки, которые помечены белком убиквитином . Реакция связывания с убиквитином идет с затратами АТФ . В 2004 году эти трое ученых получили Нобелевскую премию по химии за исследования убиквитин-зависимой деградации белков. В 2010 году, просматривая школьную программу для одаренных английских детей, я усмотрела на картинке строения клетки ряд черных точек, которые были помечены как протеасомы. Однако школьная учительница в той школе не смогла объяснить ученикам, что это такое и для чего эти загадочные протеасомы нужны. С лизосомами на той картинке уже никаких вопросов не возникло.
Еще в начале исследования лизосом было замечено, что внутри некоторых из них заключены части клеточных органелл. Значит, в лизосомах разбираются на части не только крупные молекулы, но и части самой клетки. Процесс переваривания собственных клеточных структур получил название аутофагия - то есть «поедание самого себя». Как в лизосому, содержащую гидролазы, попадают части клеточных органелл? Этим вопросом еще в 80-е годы начал заниматься , изучавший устройство и функции лизосом и аутофагосом в клетках млекопитающих. Он со своими коллегами показал, что в клетках в массе появляются аутофагосомы, если их выращивать на малопитательной среде. В связи с этим появилась гипотеза, что аутофагосомы формируются, когда необходим резервный источник питания - белки и жиры, входящие в состав лишних органелл. Как формируются эти аутофагосомы, нужны ли они в качестве источника дополнительного питания или для иных клеточных целей, как их находят лизосомы для переваривания? Все эти вопросы в начале 90-х годов не имели ответов.
Взявшись за самостоятельные исследования, Осуми сфокусировал усилия на изучении аутофагосом дрожжей. Он рассудил, что аутофагия должна быть консервативным клеточным механизмом, следовательно, ее удобнее изучать на простых (относительно) и удобных лабораторных объектах.
У дрожжей аутофагосомы находятся внутри вакуолей, а затем там распадаются. Их утилизацией занимаются различные ферменты-протеиназы . Если в клетке протеиназы дефектные, то аутофагосомы накапливаются внутри вакуолей и не растворяются. Осуми воспользовался этим свойством для получения культуры дрожжей с повышенным числом аутофагосом. Он выращивал культуры дрожжей на бедных средах - в этом случае аутофагосомы появляются в изобилии, доставляя голодающей клетке пищевой резерв. Но в его культурах использовались мутантные клетки с неработающими протеиназами. Так что в результате клетки быстро накапливали в вакуолях массу аутофагосом.
Аутофагосомы, как следовало из его наблюдений, окружены однослойными мембранами, внутри которых может находиться самые разнообразное содержимое: рибосомы, митохондрии, гранулы липидов и гликогена. Добавляя или убирая ингибиторы протеаз в культуры немутантных клеток, можно добиться увеличения или уменьшения числа аутофагосом. Так что в этих экспериментах было продемонстрировано, что эти клеточные тельца перевариваются с помощью ферментов-протеиназ.
Очень быстро, всего за год, используя метод случайного мутирования, Осуми выявил 13–15 генов (APG1–15) и соответствующих белковых продуктов, участвующих в образовании аутофагосом (M. Tsukada, Y. Ohsumi, 1993. Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cerevisiae ). Среди колоний клеток с дефектной протеиназной активностью он под микроскопом отбирал такие, в которых не было аутофагосом. Затем, культивируя их по отдельности, выяснял, какие гены у них испорчены. Еще пять лет понадобилось его группе, чтобы расшифровать в первом приближении молекулярный механизм работы этих генов.
Удалось выяснить, как устроен этот каскад, в каком порядке и как эти белки друг с другом связываются, чтобы в результате получилась аутофагосома. К 2000 году прояснилась картина формирования мембраны вокруг испорченных органелл, подлежащих переработке. Одинарная липидная мембрана начинает растягиваться вокруг этих органелл, постепенно окружая их, пока концы мембраны не приблизятся друг к другу и не сольются, образовав двойную мембрану аутофагосомы. Затем этот пузырек транспортируется к лизосоме и сливается с ней.
В процессе образования мембраны участвуют APG-белки, аналоги которых Ёсинори Осуми с коллегами обнаружили и у млекопитающих.
Благодаря работам Осуми мы увидели весь процесс аутофагии в динамике. Стартовой точкой исследований Осуми был простой факт присутствия в клетках загадочных мелких телец. Теперь исследователи получили возможность, пусть и гипотетическую, управлять всем процессом аутофагии.
Аутофагия необходима для нормальной жизнедеятельности клетки, так как клетка должна уметь не только обновлять свое биохимическое и архитектурное хозяйство, но и утилизировать ненужное. В клетке тысячи износившихся рибосом и митохондрий, мембранных белков, отработанных молекулярных комплексов - всех их нужно экономно переработать и снова пустить в оборот. Это своего рода клеточный ресайклинг. Этот процесс не только обеспечивает известную экономию, но и предотвращает быстрое старение клетки. Нарушение клеточной аутофагии у человека приводит к развитию болезни Паркинсона, диабета II типа, раковых заболеваний и некоторых нарушений, свойственных пожилому возрасту. Управление процессом клеточной аутофагии, очевидно, имеет огромные перспективы, как в фундаментальном, так и в прикладном отношении.
В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света - Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, - независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта - механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.
Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.
Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки - клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости , подробнее см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа , «Элементы», 15.01.2018). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется - начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).
Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль - это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы (об одном из недавно открытых таких способов читайте в новости Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками , «Элементы», 14.09.2018). Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.
Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия , повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие (см.: , «Элементы», 10.06.2016). Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм - за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.
Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция - множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, - называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) - те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса - две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов - тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.
Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу - PD-1 (ее название - сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию (рис. 5). Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.
Обе блокирующие молекулы - CTLA-4 и PD-1 - и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint - контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) - моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.
Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов (рис. 6).
Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех (о разнообразии белков MHC см.: Разнообразие белков гистосовместимости повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок , «Элементы», 29.08.2018). Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.
А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками - популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения.
Полина Лосева
